西班牙科学家确定了预防早衰综合征动脉粥样硬化策略的关键细胞类型

哈钦森-吉尔福德早衰综合症 (HGPS) 是一种极为罕见的遗传性疾病，每 2000 万人中只有 1 人受到影响;据估计，全世界只有不到 400 名儿童患有这种疾病。 HGPS的特点是加速衰老、严重动脉粥样硬化、平均年龄约15岁过早死亡。尽管HGPS患者通常没有传统的心血管危险因素(高胆固醇血症、肥胖、吸烟等)，但大多数患者死于动脉粥样硬化并发症：心肌梗塞、中风或心力衰竭。 HGPS 目前无法治愈，因此迫切需要新的治疗方法来预防动脉粥样硬化和与该疾病相关的其他血管改变并延长预期寿命。

HGPS 是由LMNA基因突变引起的，该突变会导致早老蛋白的表达，早老蛋白是核蛋白核纤层蛋白 A 的突变版本，会导致细胞和身体系统出现多种缺陷。

最近对 HGPS 动物模型的研究表明，可以使用基因编辑技术来纠正突变，从而消除早老素并恢复核纤层蛋白 A 表达，从而减少 HGPS 的症状并延长预期寿命。

针对 HGPS 患者可能治疗的基因疗法的优化将需要鉴定消除早老素产生最大益处的细胞类型。

为了应对这一挑战，马德里卡洛斯三世国家心血管研究中心(CNIC)的 Vicente Andrés 博士领导的实验室先前生成了 HGPSrev 小鼠模型。这项早期研究的结果发表在《循环》杂志上，表明血管平滑肌细胞可能成为对抗早衰症中过早动脉粥样硬化的治疗靶点。

“HGPSrev 小鼠在身体的所有细胞中表达早老蛋白并缺乏核纤层蛋白 A，同时允许在特定细胞类型和特定疾病阶段消除早老蛋白并恢复核纤层蛋白 A，”Andrés 博士解释说，他的研究小组也是西班牙心血管研究网络(CIBERCV)。

现在，玛格丽塔·萨拉斯生物研究中心的 Ignacio Benedicto与 Andrés 博士的团队以及奥维耶多大学和伦敦玛丽女王大学的同事合作，研究了是否可以通过抑制早老素和恢复 HGPSrev 小鼠的动脉粥样硬化来避免动脉粥样硬化。 Benedicto 博士解释说，核纤层蛋白 A 存在于内皮细胞或血管平滑肌细胞中，“动脉壁中的两种细胞在普通人群动脉粥样硬化的发展中发挥着核心作用”。这项新研究的结果发表在《国家科学院院刊》上。

研究人员发现，从 HGPSrev 小鼠的内皮细胞中消除早老素并没有产生任何好处。这些小鼠出现动脉粥样硬化、动脉纤维化和血管炎症，体重减轻并过早死亡，就像体内所有细胞都表达早老素的小鼠一样。相比之下，在血管平滑肌细胞中删除早老素并恢复核纤层蛋白A的HGPSrev小鼠没有出现动脉粥样硬化或其他血管缺陷，并且与任何组织中没有早老素表达的对照小鼠没有区别。

Benedicto 博士说：“这些结果表明，纠正血管平滑肌细胞中的罪魁祸首 HGPS 突变可能足以产生显着的治疗效果。”

安德烈斯博士补充说，“这种策略可能需要比消除所有组织中的早衰素所需剂量更低的基因编辑试剂，从而增加未来设计有效和安全的临床应用的机会。”

安德烈斯博士还强调了调查仅影响极少数人的罕见疾病的重要性。 “综合考虑，已知存在的约 7000 种罕见疾病构成了重大健康和社会问题，影响着世界人口的 7%，其中仅西班牙就有 300 万患者。这些患者面临的最大困难之一是缺乏有效的诊断和治疗，这在很大程度上是因为这些疾病没有得到足够的研究关注。对于早衰症，目前尚无治愈方法，可用的姑息疗法效果有限。因此，继续研究以了解早老素在 HGPS 中加速衰老的机制、开发新的治疗方法并最终治愈这种疾病非常重要。”