创新显微镜揭开了阿尔茨海默病代谢的神秘面纱

阿尔茨海默病会导致记忆、思维和行为方面出现严重问题，是最常见的痴呆症，每年影响全球超过 5000 万人。到 2050 年，这一数字预计将增加两倍。

加州大学圣地亚哥分校的科学家利用他们自己最先进的成像技术，揭示了脂质(一类包括脂肪、油和许多激素的分子)的代谢在阿尔茨海默病中是如何变化的。他们还揭示了一种新策略，用新的和现有的药物来靶向这种代谢系统。研究结果发表在《细胞代谢》杂志上。

“自从我们知道阿尔茨海默病以来，脂质就一直与这种疾病有关，”资深作者、共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系助理教授 Xu Chen 博士说。 ，指的是阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Albert) 1907 年的原始报告，该报告描述了第一个被诊断患有该疾病的人的大脑中异常存在脂肪沉积。 “从那时起，人们的注意力就集中在 tau 蛋白和其他蛋白质上，以至于研究界直到过去十年左右，基本上都忽视了该疾病的这一重要方面。”

“出于对衰老和疾病中脂滴功能的浓厚兴趣，我们发起了这项富有成效的合作，利用尖端的 SRS 技术来研究 tau 蛋白病小鼠大脑中的脂质代谢。”加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院 Shu Chien-Gene Lay 生物工程系博士后研究员 Yajuan Li 博士说道。 SRS 成像是一种分析样品中分子与激光相互作用方式的方法。

在大脑中，脂质以微小液滴的形式存在，控制着多种过程，例如能量储存和细胞对压力的反应。这些过程在典型的大脑中受到严格调节，但在阿尔茨海默氏症或类似疾病中，脂滴代谢可能会发生故障。虽然科学家们知道阿尔茨海默氏症和脂质代谢之间存在关系，但它们究竟如何相互影响仍然是一个谜。

为了回答这个问题，研究小组直接观察了含有过量 tau 蛋白的小鼠大脑中的脂滴。他们使用了 Jacobs 工程学院 Lingyan Shi 实验室开发的最先进的 SRS 成像平台。该平台可以在不使用化学染料的情况下拍摄细胞内脂滴的显微图像，化学染料可能会改变微妙的分子并影响结果。

“有趣的是，在 tau 蛋白病大脑中观察到的惰性脂滴表现出与衰老大脑中发现的类似行为，”共同通讯作者、雅各布斯学院生物工程助理教授 Lingyan Shi 博士说。 “我们现在专注于通过将 SRS 成像与其他利用多学科技术相结合来了解潜在的机制。我们的方法在生物学上是中立的，因此我们能够在分子水平上观察大脑中发生的情况，并尽可能减少干扰。”

石和她的团队(包括李)开创了这种新方法，该方法使用一种经过特殊修饰的水(称为重水)作为代谢探针。

“我们没有使用典型的化学染料来染色脂质，而是使用自然参与我们感兴趣的代谢活动的重水，”石补充道。 “这让我们更清楚地了解脂质是如何在时空上形成的，这是其他方法不可能实现的。我们目前的重点是理解衰老和疾病背景下脂质代谢动态变化的潜在机制。”

研究人员发现，在患有 tau 蛋白病的大脑中，由于压力或损伤，神经元会积聚过多的脂质。这种脂质的涌入迫使神经元将多余的脂质卸载到大脑中的免疫细胞(称为小胶质细胞)上。这些小胶质细胞随后会引发炎症反应，进一步给神经元带来压力，从而引发反复和恶化的循环。

除了表征这个过程之外，他们还能够识别出一种关键酶，称为单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)，它可以协调这个循环。研究人员表示，打破这一循环可能会为阿尔茨海默病带来新的治疗选择。陈对重新利用现有的改变脂质代谢药物的可能性特别乐观。

“我们不认为这是一个偶然现象，”陈说。 “证据表明脂质代谢是阿尔茨海默病的驱动机制。有许多药物针对其他身体系统(例如肝脏)的脂质代谢，因此我们也许能够使用我们已有的工具极大地改变这个系统。”