重新利用的抗癌药物可通过刺激胰腺腺泡细胞产生胰岛素来治疗糖尿病

2016 年，匹兹堡大学的研究人员 Farzad Esni 博士和 Jing Hu 博士在小鼠身上进行了一项实验，他们删除了编码一种名为黏着斑激酶 (FAK) 的酶的基因的两个拷贝中的一个。他们对 FAK 在胰腺癌中的作用很感兴趣，但一个意外的发现让这项研究朝着截然不同的方向发展。

“胰腺看起来很奇怪，几乎就像是受伤后试图再生一样，”匹兹堡大学外科副教授、UPMC 希尔曼癌症中心和麦高恩再生医学研究所成员埃斯尼说。

更奇怪的是，胰腺中的一簇细胞同时表达胰岛素和淀粉酶。在正常小鼠和人类中，调节血糖的激素胰岛素是由β细胞产生的，而消化酶淀粉酶则由腺泡细胞制造。腺泡和β细胞的功能非常不同，因此这簇细胞看起来像是两者的结合是说不通的。

“对于我们在突变小鼠身上看到的情况，有三种可能的解释，”埃斯尼说。“这可能只是我们实验的产物，β 细胞可能开始制造淀粉酶，或者腺泡细胞可能开始产生胰岛素——这将是我们梦寐以求的。”

事实上，埃斯尼和他的团队偶然发现了这一圣杯。在《自然通讯》 杂志发表的一篇新论文中，研究人员表明，一种用于癌症治疗的 FAK 抑制药物可将腺泡细胞转化为腺泡衍生的胰岛素生成细胞 (ADIP)，并有助于调节糖尿病小鼠和一只非人类灵长类动物的血糖。

研究结果表明 FAK 抑制剂可能成为糖尿病患者胰岛素治疗的替代新途径。如果没有足够的胰岛素，糖尿病患者就会面临高血糖症的风险，这可能会损害血管和器官，导致心脏病发作、中风和其他严重并发症。

为了研究 ADIP 细胞对糖尿病动物模型的影响，研究人员用低剂量或高剂量的链脲佐菌素部分或全部消灭了动物的 β 细胞，模拟糖尿病。然后他们给小鼠服用了 3 周的口服 FAK 抑制药物 PF562271 或安慰剂。

接受 FAK 抑制剂治疗的小鼠恢复了约 30% 的原始 β 细胞质量，治疗也部分改善了高血糖症。这些结果一直持续到数周后的实验结束，这表明一次性治疗可能对糖尿病控制有长期益处。

研究小组还研究了 FAK 抑制剂对一只非人类灵长类动物的影响。四只恒河猴接受了诱发糖尿病的链脲佐菌素治疗后，每天需要 5 到 20 单位的胰岛素来控制血糖。接下来，研究人员对其中一只患糖尿病的恒河猴进行了为期 3 周的 FAK 抑制剂治疗。六周后，这只动物的胰岛素需求减少了 60%，这是一个稳定的改善，并且持续了四个月，无需额外治疗，直到实验结束。

推动腺泡细胞产生胰岛素的想法并不新鲜，但 FAK 抑制剂可能比基因方法有更顺畅的转化路径，因为这种药物已经在 1 期癌症试验中进行了测试。它也是口服的，这比复杂的基因工具(包括病毒传递外来基因或启动基因的基因因素)更简单。

“从功能上讲，ADIP 细胞应该与其他研究中从腺泡细胞衍生的胰岛素生成细胞相似，但一个重要的区别是，我们的细胞实际上渗透到了预先存在的胰岛中，β 细胞通常位于此处，”Esni 说道。“我们的细胞可以利用胰岛环境，在那里它们可以接触血管进行血糖监测，这使它们的效力更强。”

为了最终启动临床试验来测试 FAK 抑制剂对糖尿病患者的作用，Esni 及其团队目前正计划对小鼠进行长期实验，以观察在患有 1 型或 2 型糖尿病的小鼠模型中，单次用药后高血糖控制的持续时间。他们还在研究 FAK 抑制剂对人类捐赠者胰腺组织的影响。

这项研究的其他作者包括 Shakti Dahiya 博士、Mohamed Saleh 医学博士、Uylissa A. Rodriguez 博士、Dhivyaa Rajasundaram 博士、Jorge R. Arbujas、Arian Hajihassani、Anuradha Sehrawat 博士、Ranjeet Kalsi 博士、Shiho Yoshida 医学博士、Krishna Prasadan 博士、Jon D. Piganelli 博士和 George K. Gittes 医学博士，他们均来自匹兹堡大学和 UPMC;Kaiyuan Yang 博士，来自糖尿病和再生研究所及德国糖尿病研究中心;Heiko Lickert 博士，来自糖尿病和再生研究所、德国糖尿病研究中心及慕尼黑工业大学。

这项研究得到了美国国立卫生研究院 (NIH;R01DK101413、R01DK120698、R21AI158824、CA236965 和 1K08DK129834)、JDRF (2-SRA-2022-1211-SB)、Cochrane-Weber 糖尿病研究捐赠基金、匹兹堡 UPMC 儿童医院和匹兹堡大学计算研究中心 (NIH 奖 S10OD028483) 的支持。