研究人员发现针对A1催化域的新型抑制剂

加强癌症等危及生命的疾病的药物开发取决于对蛋白激酶的深入了解，因此它成为研究人员关注的焦点。这些酶由500 多个人类基因编码，是细胞信号通路中的关键参与者。然而，如果这些信号失调，它们就会破坏正常的细胞机制，导致癌症等疾病。因此，蛋白激酶抑制剂为治疗干预提供了一种有希望的途径，可以破坏此类疾病背后的异常信号机制。

由于激酶结构的相似性和复杂性，开发有效的激酶抑制剂迄今为止对研究人员来说是一个巨大的挑战。到目前为止，在各种潜在靶标中找到特定的抑制剂一直是一个障碍。由冈山大学卫生系统跨学科科学与工程研究生院的 Hiroshi Tokumitsu 教授领导的团队，以及冈山大学的研究生 Akari Yoshida 女士和 Satomi Ohtsuka 博士，以及隆德大学的 Ulf J. Nilsson 教授和冈山大学教育研究生院的 Teruhiko Ishikawa 教授于2024 年 3 月 20 日在《科学报告》上发表了一项研究。该研究揭示了一种针对衔接蛋白 2 相关蛋白激酶 1 (A1) 的新型抑制剂。

谈及灵感，Tokumitsu 教授表示：“通过多年专注于细胞内信号传导机制的研究，我们已经设计出蛋白激酶抑制剂作为基础生命科学的有力分析工具。 ”现在是时候看到他们的成果付诸实践了。

他们的研究引入了一种利用 Kinobeads 技术的创新方法。这种尖端方法使团队能够探索 TIM-063(最初配制为 Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 (CaMKK) 抑制剂)与多种蛋白激酶(特别关注 A1)之间的相互作用。通过固定在琼脂糖珠上，TIM-063-琼脂糖复合物被创建以选择性地捕获细胞提取物中的靶标激酶。经过大量清洗以去除非特异性蛋白质后，结合的激酶被洗脱并通过质谱法鉴定。这种细致的方法揭示了 TIM-063 与 A1 催化域的结合，为其抑制机制提供了见解。通过阐明 TIM-063 与 A1 催化域的结合，研究人员为靶向抑制奠定了基础。

Tokumitsu 教授表示： “我们的研究凸显了将现有激酶抑制剂重新用作新型治疗靶点的先导化合物的潜力。”他进一步补充道：“通过利用激酶抑制剂开发方法，从识别与现有抑制剂相互作用的酶开始，有望实现以蛋白激酶为分子靶点的快速药物发现周期。”

该研究重点关注与各种神经系统疾病和病感染相关的 A1，凸显了靶向抑制剂的前景。这些发现为创新药物开发打开了大门，特别是在解决精神分裂症、帕金森病和病感染等疾病的未满足医疗需求方面。“在药物研发成本高昂且耗时的时代，我们的研究将通过促进快速、经济高效且具有临床应用的酶抑制剂的开发做出重大贡献，”Tokumitsu 教授表示。

这项突破有望彻底改变药物研发，为开发具有实际临床应用的酶抑制剂提供更简便的方法。借助这项进步，研究人员旨在解决关键的医疗保健挑战并改善患者的健康状况。