人类线粒体DNA突变的发生率性质和传播

来自deCODE 遗传学的一项新研究利用 ,806 名冰岛人的家谱和序列数据来阐明线粒体 DNA (mtDNA) 突变的速度和性质及其母系传播的特殊动态。

在今天发表于《细胞》杂志上的一篇论文中，安进公司子公司 deCODE 遗传学公司的科学家介绍了迄今为止最大规模的人类生殖系线粒体 DNA 突变及其在 116,663 对母子中传播的研究。该研究记录了线粒体 DNA 中某些位置的惊人高突变程度，包括众所周知的 3243 位有害 A>G 突变，该突变会导致 MELAS 综合征。该突变在 2,548 个母系谱系中发生了 15 次，但由于其对携带者健康的严重影响，通常在几代之后就会消失。

研究人员发现了强有力的综合证据，表明在谱系中许多此类短暂的有害线粒体 DNA 突变被选择排除。deCODE 团队还报告了早期影响线粒体的大量负面选择的证据，称为生殖系选择，其中功能不佳的线粒体 DNA 分子在卵母细胞发育过程中被丢弃。最后，他们利用谱系中大量的线粒体 DNA 突变传递来可靠地估计个体平均只从母亲那里继承大约 3 个线粒体 DNA 单位——比以前的研究表明的要少。

“令人惊奇的是，卵母细胞携带的数十万个线粒体DNA仅来自母亲最初携带的大约三个线粒体DNA分子，”该论文的通讯作者阿格纳尔·赫尔加森指出。“这种严重的瓶颈决定了线粒体DNA生殖系中的新突变在谱系中短短几代内丢失或固定的速度之快，这在一定程度上是由于卵母细胞发育过程中的选择过程，其中有害突变的线粒体DNA分子被从生殖系中去除。”

deCODE 首席执行官兼论文通讯作者 Kári Stefánsson 表示：“这项研究使我们更接近于了解线粒体 DNA 基因组核苷酸突变率异常变化的根本原因，甚至同一位置的不同等位基因之间也是如此。”“不幸的是，一些致病突变的超易使得它们如此普遍，因此更容易被发现。然而，我们的研究结果表明，许多导致人类疾病负担的罕见致病线粒体 DNA 突变仍有待发现。”

背景信息

人类基因组中很小但很重要的一部分位于线粒体中，线粒体是一种细胞器，可为细胞中的许多基本化学反应提供能量。线粒体 DNA (mtDNA) 仅由母亲通过产生每个个体的卵母细胞 (卵细胞) 遗传。每个个体开始时都有数十万个 mtDNA 拷贝，这些拷贝源自母亲携带的原始 mtDNA 分子的一小部分 - 通过卵母细胞产生时称为“生殖系瓶颈”的过滤机制。当从母亲传给孩子的 mtDNA 拷贝中有很大一部分携带有害突变时，通常会导致一系列严重的疾病，包括中风、2 型糖尿病、肌病、失明和耳聋。大约每 5000 人中就有 1 人因已知的有害 mtDNA 突变而患上疾病。然而，还有许多突变的有害影响尚未确定，因此人们预计线粒体DNA突变将带来更大的疾病负担。先前的系统发育研究表明，线粒体DNA的种系突变率比常染色体高出约20倍。然而，由于这些研究低估了线粒体DNA的突变率，尤其是有害变异的突变率，因此需要对家谱中的线粒体DNA突变进行大规模研究，以更全面地了解它们的发生率、性质及其对人类健康的影响。

deCODE 研究使用了来自 ,806 名冰岛人的序列数据，这些数据被整理成 2,548 个母系谱系(母系)，涵盖 116,663 次 mtDNA 母子传递，从而检测到 8,199 个突变。最大的母系谱系包含 2,056 次传递，将 1,051 个测序个体与追溯到 1520 年左右出生的祖先联系起来。mtDNA 编码区和控制区突变率估计分别为每代每位置 2.87×10 -6和 2.38×10 -5个突变，比以前的系统发育估计值高出约 5 倍。从母系谱系中发现的如此广泛的 mtDNA 突变中得出的一个关键新颖之处在于，有可能区分两种针对有害突变的选择。首先，通过将它们与从系统发育中确定的突变进行比较，他们能够评估在多代中从种群中去除有害但可行的变体的选择强度。一些众所周知的有害线粒体 DNA 突变具有高突的证据，包括位置 3243 的 A>G 突变，该突变在母系中发生了 15 次，但通常会在几代后消失，因为它对携带者的健康有严重影响。其次，有强有力的证据表明在个体受孕或出生前发生了广泛的负选择，从而影响了在活产人类中可以检测到的突变类型。最可能的机制是种系选择，即在卵母细胞发育过程中丢弃功能不佳的线粒体 DNA 分子。这将减少种系瓶颈的大小，这决定了在卵母细胞发育过程中从母亲传递给后代的线粒体 DNA 分子的数量。事实上，利用冰岛母系中大量的线粒体DNA突变传递，deCODE团队能够可靠地估计出个体平均只从其母亲那里继承大约3个单位的线粒体DNA。