实验室培育的微型肠道可能有助于开发新的更个性化的克罗恩病治疗方法

剑桥大学的科学家在实验室中培育出“微型肠道”，以帮助了解克罗恩病，结果表明，改变肠道细胞 DNA 的“开关”在该疾病及其在患者身上的表现中发挥着重要作用。

研究人员表示，这些微型肠道未来可用于确定针对个体患者的最佳治疗方法，从而实现更精确和个性化的治疗。

克罗恩病是一种炎症性肠病 (IBD)。这是一种终身疾病，特征是消化道发炎，影响英国约 350 人中的 1 人，其中四分之一的人在 18 岁之前发病。即使病情最轻微，也会引起严重影响生活质量的症状，包括胃痛、腹泻、体重减轻和疲劳，但也可能导致大手术、住院、接触有药物，并对患者及其家人产生重大影响。

虽然有证据表明，如果直系亲属患有克罗恩病，则个人患上该病的风险更大，但在识别遗传风险因素方面取得的成功有限。因此，据估计，只有 10% 的遗传是由于我们的 DNA 变异造成的。

剑桥大学和剑桥大学医院 NHS 基金会 (CUH) 的儿科胃肠病学教授 Matthias Zilbauer 表示：“克罗恩病和 IBD 的病例数量在世界范围内急剧上升，尤其是在幼儿中，但尽管经过了数十年的研究，没有人知道其病因。部分问题在于很难模拟这种疾病。我们不得不主要依靠小鼠研究，但这些研究对于我们了解人类疾病的信息有限。”

在今天发表于《Gut》杂志的一项研究中，Zilbauer 教授及其同事利用来自 160 名患者(主要是患者和青少年)捐赠的炎症肠道细胞，在实验室中培育了 300 多个微型肠道(称为类器官)，以帮助他们更好地了解这种疾病。这些样本由克罗恩病和溃疡性结肠炎患者以及未受 IBD 影响的患者捐赠。

“我们生成的类器官主要来自儿童和青少年，”齐尔鲍尔教授说。“他们实际上给了我们他们的肠道部分来帮助我们进行研究。克罗恩病在任何年龄都是一种需要应对的严重疾病，但如果没有我们志愿者的勇气和支持，我们就无法取得这样的发现。”

类器官是模拟特定器官关键功能的 3D 细胞培养物，在本例中是上皮细胞——肠道内壁。研究人员从肠道中提取的特定细胞(称为干细胞)中培养出这些细胞。干细胞在肠道中永远存活，不断分裂，使肠道上皮细胞再生。

利用这些类器官，他们发现克罗恩病患者肠道上皮细胞的 DNA 具有与健康对照组不同的“表观遗传”模式。表观遗传学是指我们的 DNA 被附着在我们 DNA 上的“开关”所修改，这些开关可以打开或关闭基因，或者调高或调低基因活性，从而使 DNA 本身保持完整，但改变细胞的功能。

剑桥大学干细胞研究所研究员齐尔鲍尔教授表示：“我们发现，克罗恩病的表观遗传变化不仅不同，而且这些变化与疾病的严重程度存在相关性。每个患者的病程都不同，这些变化有助于解释其中的原因——并非每个类器官都具有相同的表观遗传变化。”

研究人员表示，这些类器官可用于开发和测试新疗法，以了解它们对克罗恩病肠道内壁的疗效。它还为根据个体患者量身定制治疗方案提供了可能性。

共同作者、CUH 儿科胃肠病顾问兼儿科 IBD 服务负责人 Robert Heuschkel 博士表示：“目前，我们无法知道哪种治疗方法对患者最有效。即使是我们目前的治疗方法也只对大约一半的患者有效，而且随着时间的推移效果会逐渐减弱。这是一个巨大的问题。

“在未来，你可以想象从特定的患者体内提取细胞，培养他们的类器官，在类器官上测试不同的药物，然后说，&luo;好吧，这是对这个人有效的药物&ruo;。”

这项研究重点介绍了与克罗恩病有关的一种特定通路，即主要组织相容性复合体 (MHC)-I。该通路允许免疫细胞识别抗原，即在体内诱发免疫反应的素或其他外来物质，这些物质可能包括食物中的分子或肠道微生物群。研究小组发现，克罗恩病患者肠道内壁细胞的 MHC-I 活性增加，这可能导致肠道特定部位发炎。

“这是第一次有人能够证明稳定的表观遗传变化可以解释克罗恩病患者肠道上皮细胞的问题，”齐尔鲍尔教授说。

表观遗传修饰被发现非常稳定，这也许可以解释为什么即使经过治疗，当患者似乎已经痊愈时，他们的炎症仍会在几个月后复发——药物治疗的是症状，而不是根本原因。

表观遗传变化在胎儿在子宫内发育的早期就被编入我们的细胞中。它们受到环境因素的影响，这些环境因素可能包括接触感染或抗生素——甚至缺乏接触感染，即所谓的“卫生假说”，即我们没有接触足够的微生物来让我们的免疫系统正常发育。研究人员表示，这可能为导致克罗恩病的表观遗传变化如何发生提供了一种可能的解释。

这项研究得到了医学研究委员会的大力支持。它还得到了剑桥大学米尔纳治疗研究所的合作支持。

剑桥企业正在与 Zilbauer 教授及其团队合作，最近已为该技术申请了专利。他们正在寻求商业合作伙伴来帮助开发这一机会。