阿尔茨海默病的遗传学首次发现强隐性遗传成分

由 deCODE Genetics 和合作者开展的一项新研究首次揭示了阿尔茨海默病中存在明显的隐性成分。

deCODE Genetics/Amgen 和来自冰岛、美国、英国、丹麦、挪威和瑞典的合作者最近在《新英格兰医学杂志》1上发表了一项研究：“TREM2 中 R47H 错义变异的纯合性与阿尔茨海默病风险” 。这项研究通过确定阿尔茨海默病遗传学中一个强大的隐性成分，标志着一个重要的里程碑。

2013 年，deCODE 遗传学公司及其合作者首次将TREM2基因中的序列变体 R47H与阿尔茨海默病联系起来2。Aβ 清除中断与 R47H 有关，而当前的研究1揭示了一种偏离加性模型的遗传模式，具有很强的隐性成分，纯合子(R47H/R47H)和复合杂合子(R47H/R62H)的阿尔茨海默病风险很高。

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，具有很高的遗传性。虽然阿尔茨海默病存在常染色体显性形式(其中 APP、PSEN1 和 PSEN2 基因中的特定序列变体导致 Aβ 过量产生和/或聚集，从而引起斑块沉积和几乎完全渗透的阿尔茨海默病)，但 TREM2 中的 R47H 在其机制和遗传模式上有所不同。R47H 不会导致 Aβ 过量产生和/或聚集，而是会破坏 Aβ 清除，导致淀粉样斑块积聚，并大大增加纯合子(R47H 纯合子比值比为 97.1 [95% CI，23.5 至 401.1])和 R47H-R62H 复合杂合子(比值比为 10.0 [95% CI，4.2 至 23.9])中患阿尔茨海默病的风险。这项研究首次揭示了阿尔茨海默病中强烈的隐性成分。

R47H 纯合子的风险非常高，这凸显了如果 Aβ 清除抗体或 TREM2 激动剂等治疗方法在临床前阶段被证明有效，则需要尽早进行干预。