从真菌到药物eutyscoparolA和violaceoidC生产的里程碑

自然界中富含具有显著药用价值的化合物。一个显著的例子是青霉素，它是从青霉菌中偶然发现的。这一发现彻底改变了细菌感染的治疗方法，并凸显了天然化合物在医学上的潜力。从那时起，从植物、真菌和细菌中鉴定、分离和合成新型生物活性化合物已成为药物开发的基础。

最近，两组天然存在的生物活性化合物引起了广泛关注：来自真菌紫曲霉的紫罗兰类A–F和来自真菌Eutypellascoparia的eutyscoparolsAG。这些化合物具有相似的结构，具有2,3-烷基化喹啉部分和羟甲基，被认为具有抗疟疾和抗菌特性。继2014年和2020年首次发现这些化合物后，科学家们一直在努力大量生产这些化合物以供进一步研究。

在最近的一项研究中，东京理科大学(TUS)的研究人员在理学院应用化学系副教授TakatsuguMurata和教授IsamuShiina的带领下，取得了重大进展，开发出了一种合成eutyscoparolA和violaceoidC的有效方法。他们的研究成果发表在2024年4月25日的《亚洲有机化学杂志》封面上，可能带来新的治疗方法或药物。

Murata博士表示：“Eutyscoparol是一类尚未彻底探索其药理活性的化合物。我们的目标是通过人工合成实现这一目标，并支持新药的开发。”

研究人员使用逆合成分析来简化生产过程。这种方法将复杂的分子分解成更简单、更易获取的材料。他们使用这种方法从市售的二腈(6)开始，通过紫罗兰素A(1)中间体合成了eutyscoparolA(4)和紫罗兰素C(3)。之所以选择二腈，是因为它们易于获得，并且可以转化为醛(5)，而醛是紫罗兰素A中间体的前体。为了制备醛(5)，首先将二腈(6)转化为二酯。

然后，用叔丁基二苯基硅基(TBDPS)保护二酯中的羟基，形成受保护的醚。该醚被还原，形成对称二醇。然后，选择性地保护二醇中的一个羟基，形成非对称四氢吡喃(THP)-醚，将其氧化，生成醛。

制备好醛后，研究人员通过一系列反应合成了紫罗兰素A(1)和外消旋紫罗兰素B(2)中间体。为了制备紫罗兰素A(1)，首先将醛烷基化形成中间体，然后使用甲磺酰化或Julia–Kocienski试剂将其转化为烯烃。

用异丙醇脱除烯烃中的THP保护基，得到醇，最后从醇中脱除两个TBDPS基团，得到紫罗兰素A(1)，用类似方法合成了Rac-紫罗兰素B(2)。

这些改进使工艺效率大大提高。研究人员用8步合成了紫罗兰素A(1)，产率为33%，而之前的10步工艺产率仅为11%。同样，他们用8步制备了外消旋紫罗兰素B(rac-2)，产率为35%，而之前的9步工艺产率为15%。

成功合成中间体后，研究人员继续生产紫罗兰素C(3)和eutyscoparolA(4)。紫罗兰素C(3)的合成相对简单，涉及紫罗兰素A(1)中双键的氢化，以高效方式生成紫罗兰素C(3)。

对于eutyscoparolA(4)，研究人员通过将反应混合物与碳酸钾和碘甲烷回流，选择性地甲基化了紫罗兰素A(1)中三个羟基中的两个。总体而言，紫罗兰素C(3)的合成分为9步，产率为30%，eutyscoparolA(4)的合成分为9步，产率为28%。

由于产量提高且合成步骤简化，所提出的方法使得大规模生产这些化合物变得更加容易，并可以进一步研究其潜在的治疗特性。

Shiina教授总结道：“亚克规模的violaceoidA和eutyscoparolC的合成将有助于我们研究它们的药理作用，我们预计这些作用将包括细胞、抗菌和抗疟活性。”