改善大脑代谢的药物可以帮助阿尔茨海默病患者

神经科学家认为，阿尔茨海默病可能通过多种方式剥夺大脑功能，其中之一就是破坏大脑健康所需的葡萄糖代谢。从本质上讲，代谢下降会夺走大脑的能量，损害思维和记忆力。

在此背景下，斯坦福大学吴蔡神经科学研究所奈特大脑恢复计划的一组神经科学家将注意力集中在大脑代谢的关键调节剂——犬尿氨酸通路上。他们推测，犬尿氨酸通路过度活跃是由于阿尔茨海默病患者大脑中积聚的淀粉样斑块和tau蛋白。

现在，在KnightInitiative的研究和培训资助下，他们证明，通过阻断患有阿尔茨海默病的实验室小鼠的犬尿氨酸通路，他们可以通过恢复健康的大脑代谢来改善甚至恢复认知功能。

“我们很惊讶这些代谢改善不仅能有效保护健康的突触，还能挽救行为。当我们给小鼠服用阻断犬尿氨酸通路的药物时，小鼠在认知和记忆测试中表现得更好，”资深作者、斯坦福医学院神经学家、吴仔神经科学研究所成员KatrinAndreasson说道。

该研究由索尔克生物研究所、宾夕法尼亚州立大学等研究人员合作完成，于2024年8月22日发表在《科学》杂志上。

饥饿的神经元

在大脑中，犬尿氨酸调节能量分子乳酸的产生，乳酸滋养大脑的神经元并帮助维持健康的突触。安德烈森和她的同事们特别研究了产生犬尿氨酸的酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1(简称IDO1)。他们的假设是，淀粉样蛋白和tau蛋白的积累会导致IDO1和犬尿氨酸的增加，从而破坏健康的大脑代谢并导致认知能力下降。

“星形胶质细胞是一种重要的细胞类型，可为神经元提供代谢支持，而犬尿氨酸通路在星形胶质细胞中被过度激活。当这种情况发生时，星形胶质细胞无法产生足够的乳酸作为神经元的能量来源，这会破坏健康的大脑代谢并损害突触，”Andreasson说。通过阻断IDO1来阻止犬尿氨酸的产生可恢复星形胶质细胞用乳酸滋养神经元的能力。

对安德烈森和阿尔茨海默病患者来说，最棒的是，IDO1在肿瘤学中广为人知，而且已经有药物在临床试验中抑制IDO1活性和犬尿氨酸的产生。这意味着安德烈森可以避免寻找新药的耗时工作，几乎可以立即开始在实验室小鼠身上进行测试。

在这些测试中，患有阿尔茨海默病的老鼠必须在药物干预之前和之后穿越障碍赛道，安德烈森和团队发现，药物改善了海马葡萄糖代谢，纠正了星形胶质细胞性能缺陷，并提高了老鼠的空间记忆。

信守承诺

“我们也不能忽视这样一个事实，即我们在淀粉样蛋白和tau小鼠模型中都看到了大脑可塑性的改善。这些是完全不同的病理，药物似乎对两者都有效，”安德烈森指出。“这对我们来说真的很令人兴奋。”

更好的是，如果在正在进行的癌症人体临床试验中证明有效，神经科学、肿瘤学和药理学之间的交叉点可以帮助加速药物的上市。

Andreasson强调说：“我们希望针对癌症开发的IDO1抑制剂能够重新用于治疗AD。”

下一步是在人类阿尔茨海默病患者身上测试IDO1抑制剂，看看它们是否表现出类似的认知和记忆改善。之前在癌症患者身上进行的临床试验测试了IDO1抑制剂对癌症的有效性，但没有预测或测量认知和记忆的改善。安德烈森希望在不久的将来在阿尔茨海默病的人体试验中研究IDO1抑制剂。

索尔克生物研究所(包括共同主要作者JeffreyR.Jones)、庆应义塾大学、普林斯顿大学、宾夕法尼亚州立大学、加州大学旧金山分校和BannerSun研究所。

吴仔神经科学研究所/Knight脑恢复计划支持：

这项研究得到了吴蔡神经科学研究所奈特大脑恢复力计划颁发的创新奖和大脑恢复力学者奖的支持。这项研究利用了吴蔡神经科学研究所社区实验室：斯坦福行为和功能神经科学实验室和斯坦福神经科学显微镜服务，以及斯坦福质谱核心。

竞争利益：

Andreasson是WillowNeuroscience,Inc.的联合创始人、董事会成员和顾问。Longo是PharmatrophiX的创始人、董事会成员和顾问，并拥有该公司的经济利益，该公司专注于开发用于治疗神经退行性疾病的小分子。

请参阅已发表的研究以获取作者和资金来源的完整列表。